1996年，因为无线电视的监制邓特希的帮助，陈慧珊从明珠台转往翡翠台工作，转职成为艺人，开始接拍电视剧。

1997年3月，参演首部电视《壹号皇庭Ⅴ》；同年12月，与林保怡主演时装剧《鉴证实录》，出演第一女主角，“理智大于情感”的法医聂宝言。

1998年8月，与吴启华、林保怡、蔡少芬主演时装医疗剧《妙手仁心》，饰演表面纵情实则专一的律师江新月。

1999年10月，主演商战剧《创世纪》，出演霍希贤一角。2000年，陈慧珊推出首张同名专辑。

2000年，参演的电视剧《妙手仁心Ⅱ》和《创世纪Ⅱ》播出。

2001年3月，凭借电视剧《妙手仁心Ⅱ》和《创世纪Ⅱ》夺得壹周刊电视大奖十大艺人第一位，这是陈慧珊连续3年荣登十大电视艺人榜首，并夺得“ONKYO声、色、艺俱全艺人大奖”；6月，推出第二张个人专辑《自在》。

2002年，参演电视剧《绝世好爸》，凭借高佩怡一角夺得TVB万千星辉贺台庆最佳女主角奖；11月，发行第三张专辑《爱得起》。

2003年10月，与吴镇宇、马德钟主演电视剧《冲上云霄》，饰演机舱服务员乐以珊，夺得Astro华丽台电视剧大奖我的至爱女主角。

2004年，陈慧珊离开无线电视。2006年，陈慧珊作为《细说名城》的主持人重返无线电视。

2009年7月，陈慧珊出演时装电视剧《搜下留情》，与马德钟、陈敏之等共同演出，于2010年播出。

2010年4月，在中国内地剧《杜拉拉升职记》中出演玫瑰一角。

2013年4月，陈慧珊重返无线电视，演出无线电视重头剧；曾志伟监制的《女人俱乐部》，并于剧中担任第一女主角。

2015年3月，陈慧珊和黄智贤搭档出演TVB新剧《波士早晨》，饰演一个全能秘书。